Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：神经“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默伤寒（AD）的注意到至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个无法预防措施，治疗或治愈的疾伤寒。蛋白质及周围环境被认为是导致该伤寒的重要各种因素。其里面，髓系细胞核2里面强调接踵而来受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默伤寒密切相关的蛋白质。近日，华盛顿大学该学院的一项一新深入研究确实，TREM2的高风险蛋白质但会导致神经里面的免疫细胞核——小粒状细胞核高能量赤字。当这些细胞核在高能量侵吞情况下工作时，它们无法发挥作用清除肽斑点的积聚，因而无法受保护神经纤维防止肽斑点的细菌感染。β-淀粉样肽是一种黏性肽，它是神经纤维在代行出现极其一新功能时诱发的一种苯酚。如果这些肽质未能被不断清除，围住演化成黑斑点，它就但会细菌感染不远处的神经纤维。β-淀粉样肽黑斑点是阿尔茨海默伤寒的主要生化特征之一。该深入研究的资深作者Marco Colonna教授感叹，“每个人都有一些肽斑点，但这些小粒状细胞核的活动能影响黑斑点对神经纤维的细菌感染程度。”如果小胶细胞核一新功能障碍，神经就但会加速神经撕裂的过程。如果这些细胞核一新功能不够强大，神经就可以提早这个过程。”这项深入研究结果确实，如果能让小粒状细胞核保持高能量充沛，那么我们就只能增大功能障碍，预先企图老年痴呆症患者经历心理衰微。这项深入研究发表在8月底10日的Cell期刊上。图片比如说：Cell高能量侵吞的小粒状细胞核自噬被激活小粒状细胞核是神经里面的小偷，它们唤醒并破坏死亡的细胞核，微生物和分子残骸。Colonna和他的同事之前的深入研究已经确实，出现极其的小粒状细胞核只能围困肽斑点，遏制细菌感染区域。然而，依赖于TREM2的肠道的小粒状细胞核无法收尾这些一新功能，它们但会任由肽斑点不够为广泛地扩散并细菌感染神经纤维。为了获知为何携带某种TREM2蛋白质的小粒状细胞核无法收尾自己的职责，Colonna、博士后深入研究管理人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了易诱发淀粉样斑点和敲除TREM2的肠道。当深入研究管理人员在光学仪器下仔细观察小粒状细胞核时，他们注意到这些细胞核内诱发了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬极其知名的小粒状细胞核早就降解自身的肽质。结合代谢组学和RNA测序，深入研究管理人员注意到这种极其自噬与mTOR波形通路毛伤寒有关，而mTOR波形通路能影响ATP素质和生物合成途径，这意味着小粒状细胞核的高能量储备即将耗尽。接下来，深入研究管理人员仔细观察了携带了高风险TREM2蛋白质的老年痴呆症患者解剖的小粒状细胞核。这些细胞核的自噬系统同样被过度激活。在AD仿真肠道（5XFAD）里面，局限性TREM2但会使自噬极其知名。图片比如说：Cell为小粒状细胞核供能，完全恢复其唤醒一新功能深入研究管理人员推测，如果TREM2依赖于导致了高能量过剩，那么为小粒状细胞核提供额外的高能量或许能但会完全恢复它们的工作能力也。深入研究管理人员用一种高能量丰富的氟化——Cyclocreatine处理肠道小粒状细胞核，果然注意到这些小粒状细胞核重一新围困了淀粉样肽黑斑点。为了验证这种氟化到底能增大活体神经的细菌感染，深入研究管理人员给敲除TREM2的肠道喂食了6个月底的Cyclocreatine或临床实验。结果注意到，在喂食Cyclocreatine的肠道的神经里面，小粒状细胞核围困肽斑点，神经纤维细菌感染显着增大。Ulland感叹：“如果你补充小粒状细胞核的代谢能力也，你可以增大很多细菌感染。这确实，小粒状细胞核需要情况下不错才能处理这些对神经纤维的威胁。”高能量补充（+cyclocr）可以受保护Trem敲除的AD仿真肠道的神经纤维。（蓝色：淀粉样肽斑点。橙色：小粒状细胞核）图片比如说：Cell寻找具有类似Cyclocreatine一新功能的固体Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食阿斯巴甜购买来增肌。然而，这些氟化与心脏伤寒、肾脏疾伤寒和代谢问题有关。深入研究管理人员已经开始评估其他只能支持高能量代谢，同时又没有Cyclocreatine不良反应的氟化。Colonna感叹：“我们强烈反对去商店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。注射Cyclocreatine，比如说是长期注射，但会有十分严重的风险。”TREM2是小粒状细胞核上的一种凹凸不平受体，它的蛋白质增加了患老年痴呆症的风险，这确实一新功能齐全的小粒状细胞核在神经外敌疾伤寒的能力也里面起着重要作用。Colonna感叹：“我们早就试图获知能否让小粒状细胞核过极度知名从而使它们的一新功能比出现极其情况下不够强大。如果只能完全恢复出现极其一新功能，那么小粒状细胞核治疗只但会对那些小粒状细胞核依赖于毛伤寒的人有效率。但是如果能使小粒状细胞核过度知名，这种疗法或许对每个人都有效率。这是一种引人入胜的可能性。”原始记事;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.